本研究旨在探索与BRAF突变相关的婴儿型纤维肉瘤（IFS）的临床特征、诊断及治疗，以提高临床医生对这一罕见遗传变异及其与IFS关联性的认识。通过检索中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库、PubMed及美国国家生物技术信息中心（NCBI）等数据库，以“婴儿型纤维肉瘤”和“先天性纤维肉瘤”为关键词，纳入 2024 年 8 月前发表的相关文献。共检索到 529 篇文献和 498 例病例，其中中文文献 48 篇、病例 149 例，外文文献 479 篇、病例 349 例。其中 20 例发生于胃肠道，2 例合并BRAF基因突变。结合本文报道的病例，总结其临床表现及治疗经验。本例患者为 5 个月 18 天大的男婴，因“呕吐 4 天”就诊。术前腹部超声提示右上腹异常高回声肿块，行剖腹探查术及肿瘤完整切除术。病理检查确诊为婴儿型纤维肉瘤，分子检测发现BRAF p.V600delinsDL突变。术后 8 个月随访，腹部超声未提示复发或转移。结合文献报道的 20 例肠道IFS病例分析显示，肠穿孔和肠梗阻为最常见临床表现，总体预后良好。肠道婴儿型纤维肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，主要发生于婴儿早期。合并BRAF p.V600delinsDL突变的病例更为罕见。治疗需个体化，完整手术切除是治疗的基石。完整切除后预后良好。
展开剩余87%▲摘自《WHO（2020）软组织肿瘤分类》
病 例
本研究报告了 1 例通过病理检查检测到BRAF突变的梭形细胞肿瘤（图1）。其组织学表现类似于婴儿型纤维肉瘤（IFS），但缺乏IFS中常见的特征性ETV6-NTRK3酪氨酸激酶融合突变。这是文献中描述的第三例与胃肠道疾病相关的BRAF突变型IFS样肿瘤。
▲图1 时间线
患婴男，5 个月 18 天，因无明显诱因出现非胆汁性绿色呕吐 4 天就诊于惠州市第一妇幼保健院。其他症状包括发热（最高体温 37.8°C）及每日 3 次绿色稀便。腹部超声排除了肥厚性幽门狭窄。体格检查显示腹胀、腹肌紧张及压痛。术前检查提示白细胞增多（15.7×10⁹/L，正常范围 5.6-11.4×10⁹/L）及超敏C反应蛋白升高（120.02 mg/L，正常范围 <10 mg/L）。术前腹部超声（图2）显示以下结果：下腹部可见蠕动差的扩张肠管；右上腹异常回声肿块，大小约 31×19 mm，边界不清，内部回声不均，周围肠系膜回声增强；右中下腹另见一低回声肿块，大小 27×23 mm，边界清晰，内部回声均匀；可见周边血流信号。诊断提示小肠高位不完全性梗阻，右上腹可疑肿块（可能为肠管肿胀、扭转或其他肿块）。腹部X线（图3）显示肠管积气，但无显著肠管扩张，中上腹可见多个气液平面，提示不完全性小肠梗阻。
▲图2 术前超声结果
▲图3 直立腹部平片
入院后予头孢哌酮舒巴坦抗感染，同时禁食、胃肠减压、解痉（如美沙拉嗪）、益生菌调节肠道菌群及补液支持治疗，但症状未缓解，遂行急诊手术。术中探查见大量浑浊腹水，小肠腔内突出一大小约 16 cm的肿块（图4）。肿块与右髂窝粘连，分离粘连后见近端小肠显著扩张。肿块穿透肠壁，但肿瘤包膜完整，周围肠壁可见散在结节状增生。完整切除肿块并送病理检查。术后恢复平稳，切口愈合良好，胃肠蠕动恢复，术后第9天出院。手术病理报告显示：肿瘤无包膜，浸润全层肠壁并延伸至浆膜脂肪组织，累及黏膜层。肿瘤细胞呈梭形、圆形或卵圆形，呈束状或巢状排列。部分区域可见血管扩张，肿瘤细胞围绕血管生长，类似血管纤维瘤病。核分裂象罕见，未见坏死。部分区域可见淋巴细胞浸润。免疫组化（图5）显示：肿瘤细胞S-100（局灶+）、平滑肌肌动蛋白（SMA）（部分+）、CD10（部分+）（图5C）、CD56（部分+）、P53（热点区约20%）、Ki-67（热点区约30%）、CD99（弱+）阳性；SOX10（-）、钙结合蛋白（-）、CD34（-）、CD117（-）、ALK（-）、CK（-）、β-连环蛋白（-）、NTRK（-）、NKX2.2（-）、DOG-1（-）、结蛋白（-）、ALK(D5F3)（-）、AE1/AE3（-）、CK8/18（-）、细胞周期蛋白D1（部分+）（图5D）、DDIT3（-）、D2-40（-）、GLI1（-）、MDM2（-）、MSA（-）、STAT6（-）阴性。通过二代测序（NGS）检测到BRAF p.V600delinsDL突变（图6）。该病变最终诊断为小肠低级别恶性梭形细胞肿瘤，部分肿瘤细胞呈肌成纤维细胞分化。
▲图5 病理检查结果
▲图6 基因组和蛋白质中变异位点
讨 论
婴儿型纤维肉瘤（IFS）是婴儿早期罕见的间叶源性肿瘤，属于非横纹肌软组织肿瘤。其典型表现为生长迅速、边界不清的无痛性肿块，转移率低。最常累及四肢、躯干及头颈部，极少发生于胃肠道。男性患者多于女性，预后良好，总生存率达 90%–100%。肿瘤手术切除为首选治疗方式，术式包括开腹肠段切除吻合术、腹腔镜探查肠段切除吻合术或肿瘤切除造瘘术。若肿瘤无法完整切除，可采用新辅助化疗缩小肿瘤后再行手术，常用化疗方案包括VAC方案（长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺）及AVCP方案（阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、顺铂）。对于无法手术或存在肉眼残留病灶的患者，推荐化疗作为一线治疗。本例患者肿瘤完整切除后，通过门诊及线上随访喂养情况、呕吐及排便情况，8 个月随访未见复发或转移；血常规无贫血，腹部超声未提示复发。
回顾既往文献中 2 例BRAF基因突变与胃肠道疾病相关的IFS样肿瘤病例：第一例为 3 日龄女婴，空肠中下段自发性穿孔，肿瘤浸润浆膜层及周围脂肪组织。肿瘤细胞结蛋白、SMA、MSA、肌细胞生成素、MyoD1、β-连环蛋白、CD34、ERG、S100、PHOX2B、NKX2.2、广谱细胞角蛋白、CD45、CD68、CD117、ALK、CD1a、CD207均阴性，INI-1表达保留。Ki-67增殖指数约 1%–2%（+）。基因分析显示K601位点发生赖氨酸→天冬酰胺置换（K601N）。肿瘤经手术完整切除，预后良好。第二例为 9 日龄男婴，直肠肿块浸润肠壁并部分累及黏膜层。免疫组化分析显示SMA弥漫表达、S100局灶表达、CD34局部弱阳性。NGS检测到BRAF p.V600D突变，未发现其他融合或点突变。该患者后续失访。
本例患者经三家医院会诊，结合组织学、免疫组化及分子诊断最终确诊。检测到的BRAF p.V600delinsDL突变（变异丰度 26.1%）可见于BRAF变异型梭形细胞肉瘤，其可呈现与IFS相似的特征（如卵圆形及梭形细胞、浸润性生长、黏液样基质、炎性细胞浸润），但免疫组化及临床特征尚不明确。2022 年，Kudo等人报道了相同的BRAF突变（BRAF V600delinsDL，c.1798_1799insATT，p.Val600delinsAspLeu），并确认其为激活型突变（具体数据未提供）。回顾既往文献，共报道 3 例BRAF p.V600delinsDL突变病例：1 例见于儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症，2 例见于促纤维增生性婴儿节细胞胶质瘤。携带BRAF突变的肿瘤未必提示预后更差。治疗上，可考虑使用 2 型RAF抑制剂及MEK抑制剂。
大多数婴儿型纤维肉瘤（IFS）肿瘤表现出特征性的t(12;15)(p13;q25)染色体易位，导致ETV6-NTRK3基因重排。尽管t(12;15)(p13;q25)易位是IFS的特征，但该易位的缺失并不能排除IFS的诊断。部分研究提示，具有IFS形态学特征的肿瘤可能携带其他与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路相关的基因融合，包括涉及NTRK1/2/3、MET、RET的融合，或编码下游效应因子（如RAF1[CRAF]和BRAF）的基因突变，这些变异驱动细胞或肿瘤的增殖与存活。其中，BRAF突变可见于多种癌症，但在软组织肉瘤中发生率不足 0.6%。
BRAF突变可分为三类：I类BRAF突变涉及第 600 位缬氨酸错义突变（p.V600），其可独立于上游RAS激活下游MAPK通路。这类突变表现出显著升高的激酶活性，常见于黑色素瘤、甲状腺癌及结直肠癌。治疗选择包括BRAF抑制剂或BRAF/MEK抑制剂联合疗法。II类BRAF变异包括非p.V600错义突变、融合及框内缺失。这类突变具有中至高水平的激酶活性，常见于前列腺癌、膀胱癌及非小细胞肺癌。III类BRAF变异也是为p.V600突变，但激酶活性较低，常见于宫颈癌、肝胆系统癌及非小细胞肺癌。80% 的BRAF突变发生于V600位点。此类突变也已在部分胃肠道间质瘤（GIST）和血管球瘤中被检测到。此外，BRAF基因融合可见于某些炎性肌成纤维细胞瘤（一种临床与形态学均具有独特性的肿瘤类型，以交替的黏液样区与实性区为特征，通常位于四肢）。因此，若肿瘤缺乏特征性ETV6-NTRK3融合，分子诊断应包括检测其他激酶（如BRAF、NTRK1、MET）的异常。
需通过组织学、免疫表型及分子分析将IFS与胃肠道间质瘤（GIST）、平滑肌肉瘤及其他梭形细胞肿瘤相鉴别。与IFS不同，GIST通常以CD117和DOG1阳性为特征。平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性周围神经鞘膜瘤及肌纤维瘤病免疫组化显示波形蛋白、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、雌激素受体（ER）及结蛋白阳性，而细胞角蛋白、髓鞘碱性蛋白（MBP）及肌红蛋白阴性。因此，通过合理组合抗体谱及荧光原位杂交（FISH）分析可排除这些肿瘤。
综上所述，肠道婴儿型纤维肉瘤是一种罕见的间叶源性肿瘤，多见于新生儿早期，主要表现为肠穿孔和肠梗阻。病变的完整手术切除通常可带来良好预后。本报告描述了第三例与胃肠道疾病相关的BRAF基因突变型IFS样肿瘤病例，并复习相关文献。旨在提高对该肿瘤的认识与分析，为早期诊断和管理提供诊断及治疗依据。包括超声、CT和MRI在内的常规影像学检查特异性和诊断价值有限，因此明确诊断需依赖病理评估，并辅以组织学、免疫组化及分子诊断方法。
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基因
参考文献：
Zhu F, Fan L, Cui G, Jian H, Zhou H, Xu J, Chen F. A case report of infantile fibrosarcoma with BRAF gene mutation with incomplete intestinal obstruction. Front Oncol. 2025 Jan 29;15:1492654. doi: 10.3389/fonc.2025.1492654. PMID: 39959667; PMCID: PMC11827422.
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